朱元璋目前首要的任务是巩固以应天为中心的根据地。于是在占领应天不久，朱元璋立即派徐达攻取镇江。出战前，为了严明军纪，朱元璋故意以放纵士卒的罪名将徐达抓起来，并准备以军法处斩。此时，李善长出来求情，众将不知是计，也一起求情。于是朱元璋就顺水推舟，说看在众人的面上，暂时免去徐达死罪，不过要徐达攻下镇江后，做到不烧不抢，方可完全赦免徐达之罪。众将见对待主将尚且如此严厉，因此，无不严守军纪，镇江很快攻下。
到1357年冬，朱元璋在一年的时间里先后攻下了金坛、丹阳、江阴、常州、常熟、扬州等地，控制了应天周围的战略据点。到1359年，从现在的地图看，朱元璋已经占领了江苏南京、太湖以西，往南经江苏、安徽、浙江三省交界处，到浙东的一块长方形地区。与四年前刚占领应天时相比，形势已大有改观。
在完成了“高筑墙”的部署后，朱元璋便着手实行“广积粮”了。在初期，军粮的解决主要是靠强征，即征收“寨粮”。但是长此以往，军队就会成为纯粹的破坏力量，失去民心。为了解决粮食问题，朱元璋除了动员百姓进行生产外，决定推行屯田法，大力开展军队屯田，任命元帅康茂才为都水营用使，负责兴修水利，又分派诸将在各地开垦种田。几年工夫，到处兴屯，府库充盈，军粮充足。
在1360年，朱元璋下令不再征收“寨粮”，以减轻农民负担。为了积粮，朱元璋明令禁酒，但是其手下大将胡大海的儿子胡三舍与别人违法犯禁，私自酿酒获利，朱元璋知道后，下令杀了胡三舍，有人进谏说胡大海此时正在攻打绍兴，希望朱元璋可以看在胡大海的面子上放了胡三舍。朱元璋大怒，坚决严明军纪，于是自己动手将胡三舍杀掉。
在争取民心的同时，朱元璋还不断网罗人才，特别是地主阶级的知识分子，朱元璋在应天还专门修建了礼贤馆来接待他们。这些人在朱元璋统一全国的过程中起了重要作用，如李善长、朱升。朱元璋十分尊重儒士，他曾在1358年召见儒生唐解实，询问汉高帝、汉光武、唐太宗、宋太祖、元世祖平定天下之道，这也表明朱元璋决心要开创一个新的封建皇朝。
朱元璋建立以应天为中心的根据地，在长江上游有陈友谅，长江下游有张士诚，东南邻方国珍，南邻陈友定。方国珍、陈友定的目标在于保土割据，张士诚则对元朝首鼠两端，没有多大雄心；陈友谅最强，是朱元璋占领应天后遇到的最危险的敌人。
陈友谅本是徐寿辉手下大将倪文俊的部下。后来他杀死倪文俊，并于1360年挟持徐寿辉，攻占了太平、采石。于是陈友谅以为应天唾手可得，就杀了徐寿辉，在采石称帝，国号汉，改元大义。
接着，陈友谅约张士诚东西夹击应天，平分朱元璋的领地，应天大震。朱元璋只好召集众将商量对策，一时众说纷纭。惟有刘基默不作声，朱元璋知道刘基有主张，于是征求他的意见，刘基认为目前最危险的敌人莫过于陈友谅，必须集中力量消灭他。虽然陈友谅势力强大，但是他杀君自立，部众离心，人民疲敝，故而不难战胜，只要等他们深入，再以伏兵击之，不难取胜。
朱元璋同意刘基的判断，于是设计诱敌深入，制造战机。朱元璋的部将康茂才和陈友谅是老朋友，于是康茂才修书一封，派人送到陈友谅营中，约陈攻击应天，并说愿意在江东桥作内应。
六月二十三日早晨，陈友谅率舰队主力赶到应天郊外的江东桥，才发现桥是石桥而非木桥，方知受骗中计。但为时已晚，朱元璋的伏兵奋起攻击，陈友谅大败。朱元璋收太平，占领信州、安庆。陈友谅败逃九江，第二年八月攻下安庆，于是朱元璋率军直取陈友谅的老巢江州，陈友谅逃往武昌，朱元璋攻克江西和湖北东南部。
正在这时，中原红巾军发生分裂，力量削弱。至正二十三年二月，张士诚乘人之危，派部将吕珍进攻安丰，刘福通向朱元璋求救。待到朱元璋率军赶到安丰时，刘福通已被吕珍杀死，朱元璋只救出小明王韩林儿，把他安排在滁州居住。
朱元璋率主力营救小明王时，陈友谅认为反攻时机已到，于是率兵进攻洪都（今江西南昌）。
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